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科学家VC丨高速细胞照相机:细胞成像及智能分析

浏览次数:      2021年11月16日

访谈手记

“眼见为实”一直是人们追求的观察方式,无论是宏观世界还是肉眼不可见的微观世界。如今,手机、相机等设备成像技术不断迭代,显微镜等精密器械也助力于微观细胞级的观测;然而,对大批量细胞的快速、全貌、高清成像依旧是微观成像难题,直接影响到医疗应用中的检测速度和质量。


清华大学电子系教授陈宏伟多年从事光电子技术研究,通过在高速激光成像技术及应用上的深厚积累,研制出高速、高清、高通量细胞全貌成像的流式细胞检测设备及智能分析系统,每秒钟可给上万的细胞拍下清晰的“全身照”,不仅可以解决医学细胞检测中的难题,还为更多与微观成像打交道的领域提供了新的工具,如食品发酵、制药、环境检测、工业检测等。

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陈宏伟教授


项目导览

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项目名称:

超高速细胞成像及智能分析

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发明人及团队 

陈宏伟,清华大学电子系长聘教授、博士生导师,科技部中青年科技创新领军人才,教育部青年长江学者,中组部“万人计划”青年拔尖人才,国家自然科学基金优秀青年基金获得者,主要研究领域为光电子技术、集成光电子芯片、光谱信息处理与传感等团队主要技术成员均来自清华大学,同时有权威医院医生顾问及多年生物医疗行业经验的市场人员。

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融资情况

2018年成立天津bet5365首页有限公司,同年获得清华大学天津电子信息研究院500万种子轮投资,目前寻求天使轮融资2000万,主要用于设备研发、测试及推广等。

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核心竞争力

项目是全球首创且中国唯一利用光电子成像、人工智能、微流体和图像处理等技术,研发出突破性的高速高通量、基于图像的液态细胞检测设备兼智能分析系统,实现了细胞高清成像及智能分析的巨大突破,可解决系统生物学领域的多个需求。

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市场前景

产品成像高速、全貌高清、高通量、自动化操作等优势,可快速适用于众多细胞分析的医疗场景,如宫颈癌早筛、细胞病理检测、泌尿检测等,国内市场规模千亿级。此外食品发酵、制药、环境检测、工业检测等领域,也在逐渐浮现新的应用场景。


细胞检测亟待技术革新

显微镜是大众较为熟悉的细胞观测工具,其中最常见的观测方法是将样本切片、染色制片再观察。一方面,切片后无法观察到完整立体的细胞形态,另一方面,时间、操作者、试剂量等制片变量都可能对结果产生误差积累。


当大批量细胞需要检测时,逐个制片更是不切实际。因此,高通量细胞检测技术便成为大批量细胞检测的首选。


目前市面的流式细胞检测设备大多是荧光染色细胞仪,其工作原理是将荧光标记后的细胞从样本池通过,同时由荧光探测器捕获荧光细胞信号,并转换成不同角度和强度的信号,后经计算机处理成聚集式信号。

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荧光染色细胞仪


这类检测的精度较高,却依赖于荧光标记,操作繁琐耗时长,所以常见病人长达上月的排队检测和结果等待时间。同时并无直接成像功能,能提供到的只有计算机处理后的片状聚集式的多细胞信号点位,无法进行单个细胞识别和形态观测。此外,进行过荧光标记的样本,也无法再次进行其他观测检测,只能丢弃。


市场对基于图像的流式细胞分析技术也曾有过探索。目前已经被默克收购的美国Amnis公司,曾经便推出过CCD细胞成像设备,但由于种种原因未能真正在临床上推广使用。

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美国Amnis公司CCD细胞成像设备


陈宏伟教授团队的细胞成像技术是利用光电子技术克服荧光分析和CCD成像的弊端,实现高速高通量流式细胞成像,致力于打造“全世界最快的细胞照相机”,结合自创技术方法+智能算法,创建了无需制片、无标记、大通量、高速、高清全貌的细胞成像设备及智能分析系统。

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项目样机示例


细胞的“全身照”是怎么完成的

发现异常是我们检测的目的,在不破坏细胞原有结构的基础上能完整成像是最理想的状况。项目团队的技术便是用物理成像创新方法取代了化学荧光手段,以高速重复频率的激光脉冲作为主动照明光源,并对细胞区域连续扫描,最后进行单点探测接收。

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项目技术流程图


激光脉冲间隔极短,每秒可以有几千万个脉冲,当细胞从样本池流过,细胞流动方向和激光脉冲方向形成垂直交叉,每个脉冲都可对细胞做一次扫描,因此可以快速成像。


细胞通量是由细胞流速和浓度决定的,浓度一定,流速越快,细胞通量越大。如果浓度完全饱和,项目技术能达到100万/秒细胞通量的速度极限值;在实际样本细胞浓度条件下,速度也可高达万细胞通量每秒,远高于CCD图像设备。同时细胞流速可达到10米/秒,是目前流式仪器的流速最高值。


流速越快,对成像的要求越高,能做到10米/秒的流速,一定要有过关的成像技术支撑。作为“全世界最快的细胞照相机”,它的成像分辨率优于1微米,空间分辨率最高可达800nm,参考对比显微镜分辨率400-500nm左右,所以最终生成图像的清晰度有质量保障。

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项目设备生成的细胞图像


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光学显微镜下细胞图像


同时,因未对细胞进行染色和切片等操作,相当于直接拍摄了细胞全身照片,所以最终生成的是高清全貌的未压缩的立体细胞图像。


不过,在激光脉冲扫描后,并非我们想象的,直接就生成了细胞最终图像,而是先进行单点探测接收,收到的是线状脉冲信号,再经计算机转换成图像信号,做图像的重构、处理和分析。

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单点探测接收图像


单点探测接收作为扫描环节的最后一环,避免了直接接收超量细胞图片而肯定会出现的卡顿、宕机等影响速度的情况,将高速进行到底。


图像重构完成后,大量细胞高清照片生成,就进入了智能分析阶段。此时,项目团队自己开发的AI算法开始发挥作用,自动进行细胞识别和归类入库,既能有细胞高清全身画像可参考,又替代了大量人工基础操作,节省成本与时间。

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细胞归类入库示例


当然即便是人工智能,也不是一开始就智能,它需要大样本的机器学习。“我们和权威医院合作,医生给了我们一些样本,这些样本通过我们设备成像后,将成像结果给医生做标注,他们标注哪个是癌细胞,哪个是淋巴细胞等等,我们再将标注结果进行机器学习和AI训练”,陈教授介绍道,“经过训练后的智能分析结果,医生已经给肯定的反馈了。样本量肯定越多越好,随着我们设备的推广,我们计划建立开放的数据库,一方面可以给医学界更多样本数据参考,另一方面也有助于我们自己算法的更新迭代。”


与微观成像相关的新应用工具

作为一种细胞成像技术,医疗应用肯定是最直接的入口,尤其是细胞病理检测以及宫颈癌早筛,可将此为突破口快速占领市场。


 “目前宫颈癌早筛方法如TCT、HPV检测等,都需要专业医师人工制片。在我们这项技术产品上,采用制作单细胞悬液取代制片,这个步骤非专业医师也能操作,我的学生第一次做半小时便完成了,然后就可以用仪器自动化处理,不仅提高效率,节省人力,同时在医疗条件较差的偏远地区,专业的宫颈癌早筛也能实现。”陈教授说。

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项目技术宫颈癌早筛案例图像


细胞病理检测同样如此。细针穿刺、刷片等都需制片,医生甚至需要靠眼睛去数上千个细胞才可能有统计结果。“尤其当病人在手术中麻醉状态下做病理检测,用我们的仪器,过程中就能拿到分析结果。”陈教授介绍,“传统的染色制片是数细胞个数和看聚集效果,我们可以打散拆分,看每一个个体细胞的样子,识别和判断肿瘤细胞类型、比例等。”

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项目技术细胞病理检测案例图像


除了疾病筛查检测,早前团队与权威医院曾合作进行乳腺癌药物测试,所以药物研发测试、疑难杂症病人服药中的细胞反应测试等也将是技术应用场景。


此外,项目技术也为更多与微观成像打交道的领域提供了创新工具,如发酵食品、制药、环境检测、工业检测等。


之前便有国内知名酱油厂家想用陈教授的技术,观察酱油制造中的菌落分布,与此相似的酒类、制药类等,凡是涉及到微观检测的领域,皆可尝试贯通使用。不仅如此,实现微观成像的技术,也可向下兼容进行宏观应用,如有手机屏检测、工业检测等。


项目团队计划打造高中低三种性能机型,适用于各类平台和服务场景。


三种性能机型主要区别还在于细胞流速及流速影响的通量,但实际使用选择,并不能只以速度作为判断标准。


高端机各项性能最好,但成本和售价有些难控制,对于医院等采购方,门槛可能较高。不过,如科研机构或高校,对实验结果高标准要求的平台,采购高端机供以平台人员使用倒是不错的选择。


中低端机将会是市场未来主推,相对采购的资金难度不大,同时中端机10000/秒细胞通量和低端机1000/秒细胞通量的速度,在医院各科室、体检中心等不同场景下也足够使用,在价格和性能上都远优于市面上的CCD图像设备。


目前项目技术已走进成熟阶段,团队预计在今年年底完成合规样机,并已经和部分地方民营医院、全国连锁体检中心等达成意向合作,同时还在与北京、上海、浙江等地的公立医院、高校、生物公司等沟通实验室设备的应用。 


除了设备推广,技术合作也是团队的业务部分,今年已经签订了1000万左右的合同。“我们和某知名医疗公司达成了技术合作,以联合开发和技术授权模式,用我们的成像技术结合该公司现有设备,研发新产品。”团队CEO陈宏强介绍,“这样的合作方式,让我们在技术上有更多积累,有利于技术和产品迭代更新。”


团队项目在2018年曾获得清华大学天津电子信息研究院500万种子轮投资,目前寻求天使轮融资2000万,主要用于设备研发、制造及市场推广等。


“持续创新是我们一直坚持和追求的,精准分选细胞、超分辨成像等是我们未来的技术努力方向,希望能够为人们创造更大的应用价值。” 团队CEO陈宏强说道。